Муковисцидоз - аутосомно-рецессивное заболевание, то есть для того, чтобы оно проявилось, человек должен унаследовать две копии дефектных генов, по одному от каждого родителя.
Диагностика муковисцидоза
Симптомы и признаки заболевания весьма специфичны, но могут различаться в зависимости от тяжести течения. К ним относятся:
- недостаточность функции поджелудочной железы (наблюдается у 85% пациентов);
- легочная недостаточность и бронхоэктазы (аномальное расширение бронхов), развивающиеся вследствие скопления клейкой слизи в дыхательных путях;
- нарушение пищеварения, связанное с неэффективной работой органов, приводящее к потере веса и дефициту массы тела.
В рамках одной семьи тяжесть поражения легких у детей может различаться, но дисфункция поджелудочной железы в большинстве случаев имеет одинаковую степень тяжести.
Осложнения муковисцидоза
Поражение легких является одной из главных причин смерти пациентов, страдающих муковисцидозом. Чаще всего это происходит вследствие бактериальной инфекции, не поддающейся лечению. Скопление вязкой слизи в дыхательных путях создает идеальные условия для развития микроорганизмов.
Люди, страдающие муковисцидозом, особенно предрасположены к инфицированию бактерией Pseudomonas aeruginosa. Здоровые клетки легких способны противостоять вторгшимся микроорганизмам. У пациентов с муковисцидозом эта функция нарушена, вследствие чего имеется предрасположенность к развитию хронических легочных инфекций.
Лечение муковисцидоза
Совершенствование методов лечения муковисцидоза, включая антибиотико- и физиотерапию, направленную на очищение легких от слизи, позволило увеличить среднюю продолжительность жизни пациентов до 30 лет.
Большинство больных муковисцидозом бесплодны. Причиной мужского бесплодия является врожденное отсутствие семявыносящих потоков, трубочек, по которым сперма поступает из яичек в уретру.
У женщин бесплодие связано с наличием аномальной слизи в шейке матки. Однако в настоящее время такие пациенты могут иметь детей с помощью искусственного оплодотворения.
Генетический дефект
Петли белка CFTR пронизывают мембрану, образуя канал, через который осуществляется транспорт ионов »
Муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости (CFTR) - белок, находящийся в мембранах эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки, располагаясь слоями, покрывают внешнюю поверхность (кожа) и полости тела. Они также образуют железистую слизистую оболочку, выстилающую изнутри дыхательные пути и кишечник.
Функция муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
Белок CFTR является «посредником» между внутренней и внешней поверхностями клеточной мембраны. Он отвечает за транспорт ионов хлора и натрия и воды в клетку и из клетки.
Аномальная форма этого белка обеспечивает более низкий, чем в норме, уровень секреции воды и ионов из клетки. Помимо прочих симптомов, это приводит к следующему:
- блокированию оттока секрета из поджелудочной железы;
- скоплению слизи в дыхательных путях (бронхиолах и бронхах);
- аномальной абсорбции соли, выделяемой потовыми железами кожи.
Дефектный ген присутствует в каждой клетке организма больного. Однако только некоторые клетки (например, легочный эпителий) производят белок, закодированный этим дефектным геном муковисцидоза.
Генетические мутации
Генетический материал организма представлен 23 парами хромосом, которые располагаются в ядрах всех клеток, за исключением красных клеток крови (эритроцитов). В каждом хромосомном наборе имеется одна пара хромосом, которые определяют пол человека. Остальные 22 пары называются аутосомами.
Каждый индивидуум наследует один хромосомный набор из 23 хромосом от матери, а другой - от отца. В результате человек является носителем двух отдельных копий каждого гена (так называемых аллелей). При аутосомно-рецессивных заболеваниях для проявления признаков болезни необходимо наличие двух мутированных аллелей.
Мутации гена муковисцидоза
Ген муковисцидоза, ответственный за продукцию белка CFTR, располагается в 7-й хромосоме. Этот ген был впервые обнаружен в 1989 году. На сегодняшний день в нем удалось выявить свыше 800 мутаций.
Наиболее распространенная мутация, Delta F508, встречается практически у всех этнических групп, но преобладает у представителей белой европеоидной расы. В 70% мутированных генов у представителей этой расы обнаруживается мутация Delta F508. На долю других двадцати распространенных мутаций приходится от 2 до 15% мутированных генов в различных этнических группах.
Определение дефектного гена
Провести тестирование можно при наличии распространенных мутаций. Более редкие мутации можно обнаружить лишь путем полного анализа гена муковисцидоза. Эта дорогостоящая и трудоемкая процедура проводится достаточно редко.
В настоящее время идентификация мутированных генов имеет ограниченную диагностическую ценность для определения прогноза заболевания.
Наследование муковисцидоза
Среди представителей белой европеоидной расы 1 человек из 25 является носителем гена муковисцидоза. Так как этот ген является рецессивным, для проявления признаков заболевания он должен быть унаследован от обоих родителей.
Среди представителей белой европеоидной расы носителем дефектного гена муковисцидоза является примерно 1 человек из 25. Таких людей называют гетерозиготными. У них отсутствуют клинические признаки заболевания и риск развития муковисцидоза.
В такой популяции шансы на то, что оба партнера в паре будут носителями дефектного гена, составляют 1:400 (то есть 1 пара из 400). Каждый носитель имеет 50%-ный риск передачи мутированного гена каждому своему ребенку.
Когда оба партнера в паре являются носителями, то у каждого их ребенка создается четкая картина риска унаследовать дефектный ген.
- Риск заболевания муковисци-дозом, обусловленный наследованием двух дефектных генов, составляет 1:4.
- Риск стать носителем дефектного гена при наследовании одного дефектного и одного нормального гена -1:2.
- Шанс унаследовать два нормальных гена и остаться не пораженным дефектным геном -1:4.
Индивидуумы, которые унаследовали два дефектных гена, называются гомозиготными, а унаследовавшие один ген - гетерозиготными, или носителями. Носители имеют риск рождения больного ребенка в том случае, если их партнер также будет носителем дефектного гена. Индивидуумы, которые не являются носителями гена, лишены риска проявления заболевания у своих будущих детей. Пары, в которых каждый является носителем, имеют вероятность 1:4 того, что у них родится больной ребенок.
Заболеваемость
Муковисцидоз является одним из самых распространенных ауто-сомно-рецессивных наследственных заболеваний среди представителей белой европеоидной расы и встречается в среднем у 1 из 400 родившихся детей.
Не все этнические группы имеют такой высокий уровень заболеваемости. Например, у представителей испанского или латиноамериканского происхождения заболеваемость составляет 1 случай на 9500 родившихся детей, а у африканцев и азиатов - менее 1 случая на 50 ООО родившихся детей.
Большинство исследованных этнических групп имеют более низкие показатели заболеваемости, чем представители белой европеоидной расы. Однако предсказать уровень заболеваемости в смешанной популяции довольно сложно.
Около 25% жителей Северной Европы являются носителями дефектного гена муковисцидоза. Так, например, в Великобритании заболевание встречается у 1 ребенка из 4000 родившихся (включая детей других рас, кроме белой).
Диагностика муковисцидоза
Степень тяжести заболевания может варьировать в широком диапазоне. Большинству пациентов диагноз ставится в возрасте до одного года, однако легкая форма заболевания может быть диагностирована в среднем возрасте, иногда случайно, при обследовании по поводу бесплодия.
Повышенное содержание соли на поверхности кожи может служить диагностическим индикатором муковисцидоза. Современный «потовый тест» является более сложным аналогом метода, который раньше применялся акушерками, облизывавшими лоб новорожденного, чтобы обнаружить аномально высокий уровень соли в поте. Еще тогда было известно, что высокий уровень соли является индикатором легочной недостаточности.
Тестирование и генетическое консультирование
Генетическое тестирование проводится с целью определения, является ли индивидуум носителем гена муковисцидоза. Генетическое консультирование служит для информирования пар и помогает сделать им осознанный выбор, иметь или не иметь ребенка. В настоящее время изучается возможность применения генной терапии для лечения этого заболевания.
Генетическое тестирование проводится с целью выявления дефектного гена и подтверждения диагноза муковисцидоза, а также для обследования пациентов, имеющих риск зачатия больных детей. На генетическое тестирование может направить соответствующий врач-консультант -клинический генетик, педиатр или терапевт.
Выявление мутаций
У больного муковисцидозом можно выявить мутации генов. После этого на генетическое тестирование направляются другие члены семьи для выявления носительства дефектного гена. Тестирование проводится также у людей с семейным анамнезом заболевания и у их партнеров.
Генетическое тестирование имеет большое значение в решении вопроса, иметь или не иметь ребенка. Партнеры, у которых существует риск рождения больного ребенка, должны направляться на генетическое консультирование. Клинический генетик предоставит паре исчерпывающую и точную информацию о возможных рисках, связанных с наличием у них дефектного гена, что поможет паре принять решение, иметь или не иметь детей, в спокойной конфиденциальной обстановке.
Генная терапия - метод будущего
В течение трех последних десятилетий интенсивно развиваются методы лечения муковисцидоза. Это позволило существенно увеличить ожидаемую продолжительность жизни больных. Основные надежды в лечении муковисцидоза в будущем возлагаются на генную терапию.
Генная терапия заключается в переносе нормальной копии гена муковисцидоза в клетки больного человека. Так как заболевания легких являются основной причиной ранней смертности больных муковисцидозом, то для переноса нормальных генов используются эпителиальные клетки легких. Трудность метода состоит в том, каким образом ввести нормальную копию гена в клетку и как обеспечить ее сохранность в ней.
Изучается эффективность множества различных методов введения нормального гена муковисцидоза в достаточное количество клеток для воспроизведения белков CFTR на необходимом для нормальной работы легких уровне.
Первоначальные эксперименты показали, что ген можно успешно вводить в клетки, но необходимый нормальный белок после этого вырабатывается лишь в течение нескольких недель.
Преимущества носителя дефектного гена
Число носителей дефектного гена муковисцидоза является одним из самых высоких среди неизлечимых заболеваний. Это указывает на то, что в относительно недавнее время (с точки зрения эволюции человека) наличие дефектного гена могло служить для человека преимуществом для выживания.
Объяснением этого может служить реакция носителя на кишечные бактериальные инфекции. Бактериальная кишечная инфекция у нормальных людей обычно приводит к тяжелой диарее, которая в некоторых случаях может привести к смертельному исходу.
Однако некоторые носители дефектного гена муковисцидоза обладают устойчивостью к тяжелой секреторной диарее, так как при наличии аномального белка CFTR невозможен высокий уровень продукции ионов и секреции жидкости, наблюдающийся при кишечных инфекциях. Поэтому носители могут быть устойчивы и к другим потенциально опасным инфекциям, таким как холера и брюшной тиф.
Сопротивляемость кишечным инфекциям могла быть селективным преимуществом при выживании, что объясняет высокий уровень носителей дефектного гена в современной популяции. До сих пор неизвестно, почему случайные мутации преобладают именно у представителей белой европеоидной расы, по сравнению с представителями других рас. В действительности причиной высокого процента носителей мутированного гена может быть и совершенно другой фактор.
Тело человека. Снаружи и внутри. №47 2009